О происхождении Менандра известно немного. Историки предполагают, что он родился в III веке до н.э. и был полководцем царя Бактрии Деметрия, а затем женился на его дочери Агатоклее. Став в 165 году до н.э.  царём Индо-греческого царства (основано в 180 году до н.э.) под именем Менандра I, он предпринял  завоевательный поход в Индию, который сперва развивался удачно (Менандр захватил ряд городов), но затем индо-греческое войско потерпело поражение, да, к тому же, пришли известия о вторжении в пределы державы армии греко-бактрийского царя Эвкатрида I – одним словом, остаткам армии пришлось спешно возвращаться домой.
    Менандр I остановил продвижение Эвкатрида I, нанеся ряд поражений его войскам и, преследуя их, вторгся в Бактрию. Затем он продолжил восточные завоевательные походы, в чём весьма преуспел, расширив территорию Индо-греческого царства до максимальных пределов. Столицей его был объявлен город Сагала, располагавшийся на территории современного Пакистана.
    Менандр I покровительствовал буддистам и пользовался их уважением и расположением; историки не исключают, что он и сам принял буддизм. На это указывает и факт его посмертного признания архатом, то есть, человеком, который, согласно буддистским верованиям, достиг нирваны.  Умер он в 130 году до н.э., передав Индо-греческое царство своему сыну Стратону, от имени которого по его малолетству правила вдова Менандра Агатоклея.